Cafein được tách thành công lần đầu tiên vào năm 1820 bởi nhà hoá học người Đức Friedlieb Ferdinand Runge bằng cách đun các hạt cà phê đã rang và thu lại hơi nước sinh ra. Runge thực hiện sự phân tích này có lẽ là do lời đề nghị của bạn ông ta, nhà thơ Johann Wolfgang von Goethe. Vào ngày 3 tháng 10 năm 1819, sau một cuộc chuyện trò về các loại độc thực vật, Goethe đã chuyển cho Runge một gói hạt cà phê, thứ hàng vào khi đó rất giá trị.